La carrera por la creación del mejor modelo embrionario para conocer la fertilidad, el desarrollo o posibles terapias.
Por Jaime Millás Mur. 25 octubre, 2024. Publicado en Exaudi
Son ya decenas los laboratorios que se empeñan en fabricar el modelo más parecido a un embrión humano. Jun Wu, especialista en células madre, contempló al microscopio un grupo de células en una cavidad a la que rodeaba un anillo celular. Sin embargo, esto no era un embrión sino una estructura similar en la que faltaban células y había otras que no deberían estar. Además, estas estructuras fenecerían abruptamente. Cada modelo es algo distinto, según el grupo de investigadores que lo confecciona y que pretende llegar a conocer algo más de la biología del inicio del desarrollo embrionario.
Nicolas Rivron, biólogo del desarrollo del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias en Viena, dice que esta importante etapa “está envuelta en misterio”. Como estos embriones son muy pequeños, no se pueden observar en una ecografía y, por otro lado, en el laboratorio, las limitaciones técnicas y legales, así como el respeto por las normas éticas establecidas impiden su estudio posterior a los 14 días de la fertilización.
La finalidad de crear estos modelos consiste en ampliar el conocimiento sobre las causas de la infertilidad, saber por qué alrededor de la tercera parte de los embriones fallecen en las primeras semanas de vida y constatar si un fármaco es seguro. Sin embargo, cuando se fabrican modelos embrionarios que, por su complejidad, pueden conseguir el perfeccionamiento necesario para que se produzcan acontecimientos tan relevantes como el latido cardíaco, los aspectos éticos adquieren una mayor trascendencia.
Los modelos embrionarios son «prácticamente el tema más candente en este momento», dice Insoo Hyun, consultor de bioética del Instituto Broad del MIT y Harvard en Cambridge, Massachusetts. Por este motivo, a partir de la reunión de febrero de este año sobre estos modelos, diversos grupos de científicos han creado empresas que investigan en nuevas moléculas terapéuticas, en métodos para mejorar la fertilidad o probar nuevos fármacos.
La fertilización del ovocito por el espermatozoide da lugar en la primera semana al llamado blastocisto: una esfera hueca formada por unas 100 células, constituida por tres grupos que darán lugar al embrión, la placenta y el saco vitelino. Después, este embrión se implantará en el endometrio y, pasadas dos semanas, se formará la gástrula con las tres capas celulares que se diferenciarán luego en los diversos órganos. “El embrión nunca es estático, pasa por cambios enormes y dramáticos” afirma Naomi Moris, bióloga del desarrollo del Instituto Francis Crick de Londres. Esto es lo que los científicos tratan de recrear en el laboratorio consiguiendo, por el momento, algunas fases del proceso. Primero, en 2014, lograron que las células madre embrionarias humanas dieran lugar a los antecesores del embrión y la placenta. Posteriormente, en 2020 los modelos ya eran tridimensionales y alcanzaron a formar una estructura semejante a un tubo como se forma en la gastrulación.
En 2021 dos grupos dieron a conocer modelos semejantes al blastocisto humano, fase en que se suelen transferir a la madre en la técnica de fecundación artificial; por ese motivo se los llama blastoides. Fueron los primeros modelos llamados completos o integrados. “No son perfectos, pero son bastante buenos” asevera Marta Shahbazi, bióloga de células madre y desarrollo del Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge, Reino Unido. Otro biólogo de células madre llamado Miguel Esteban, que trabaja en la empresa de biotecnología BGI Cell en Shenzhen, China, junto con sus colaboradores, confeccionó un modelo similar al embrión de 8 células que se forma al tercer día de la fertilización. Más recientemente, el también biólogo Du Peng, de la Universidad de Pekín en Beijing, produjo blastómeros que dan lugar a blastoides de forma espontánea. Los blastómeros son un tipo de células embrionarias indiferenciadas que provienen de la segmentación del cigoto.
Cuando se crearon los primeros modelos embrionarios, los profesionales dedicados a la bioética trataron de orientar estos trabajos mediante criterios basados en el respeto de la dignidad del ser humano. Concretamente, la Sociedad Internacional para la Investigación con Células Madre (ISSCR) elaboró unas directrices en 2021 y en diversos países van considerando unas directrices propias, así como los aspectos legales. En Australia cuentan con las normas más estrictas. Por ese motivo, cuando el bioquímico José Polo, director de un grupo de investigación cuya sede es la Universidad de Monash en Melbourne y la Universidad de Adelaida, comunicó a la autoridad reguladora australiana correspondiente (el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica) la obtención de blastoides, recibió la indicación de interrumpir el trabajo, porque la autoridad pretendía clarificar si los blastoides podían ser considerados embriones según la actual legislación, que define al embrión como una entidad biológica con la capacidad de desarrollarse hasta la fase en que aparece la llamada línea primitiva y se proyecta a un plan corporal.
La respuesta final fue que, dada la teórica capacidad para desarrollar la línea primitiva, había que aplicar a los blastoides los mismos límites que a los embriones. Por lo tanto, el grupo investigador debió obtener una licencia específica para trabajar con embriones humanos que impide cultivar blastoides para continuar con el estudio de la fase de gástrula y la organogénesis. Polo afirma: «Creo que cometieron un error».
En general, podemos decir que los entes reguladores se guían por la normativa vigente correspondiente a los embriones humanos cuando evalúan modelos embrionarios, aunque cada país está haciendo su propia ruta. El punto clave es cómo define cada país al embrión humano. Esta toma de posición va más allá del ámbito de la investigación y salta hacia lo que se relaciona con la reproducción, la medicina regenerativa o los derechos de las personas. En España, se define al embrión en base a la fecundación, lo que descarta a los modelos embrionarios, dice Nienke de Graeff, bioeticista del Centro Médico de la Universidad de Leiden (Países Bajos). Otras definiciones valoran la capacidad del modelo embrionario para transformarse en otra cosa, por eso la ISSCR considera que los modelos no pueden identificarse con embriones. Otros han sugerido examinar la normativa sobre embriones auténticos para incluir algunos de los modelos embrionarios.
Una corporación científica de los Países Bajos ha propuesto la prohibición del cultivo de modelos que sobrepasen los 28 días y Francia está proclive a adoptar la misma medida. En cuanto al Reino Unido, han publicado unas llamadas directrices voluntarias que no señalan límite en cuanto al tiempo de cultivo de los modelos embrionarios. Pero tanto estas directrices como las de la ISSCR de 2021 prohíben la transferencia de estos modelos embrionarios al útero.
Como se sigue avanzando en este terreno, la ISSCR informó el pasado mes de junio que había organizado un equipo de trabajo para revisar las anteriores directrices de acuerdo con los progresos científicos sobre modelos embrionarios desde 2021. De los aproximadamente seis grupos que informaron sobre modelos post-implantación, hubo dos a los que los medios de comunicación dieron una cobertura importante. Uno de Jacob Hanna, biólogo de células madre del Instituto de Ciencias Weizmann e n Rehovot, Israel y otro de Magdalena Zernicka-Goetz, bióloga del desarrollo del Instituto Tecnológico de California en Pasadena. Aunque se los calificó como modelos completos, no todos estuvieron de acuerdo. Rivron dice: “No son modelos completos”. A uno le faltan células similares a las del trofoblasto y al otro la organización que posee el embrión auténtico.
Hay una crítica realizada por ciertos investigadores que me parece muy interesante porque se plantean si es razonable buscar el modelo completo. Es un “acto de equilibrio bastante exquisito. Queremos patinar lo más cerca posible del borde, sin caernos”, comenta Hyun. Y es que los científicos intentan construir modelos lo más cercanos posible a un embrión, pero no tanto que no los puedan distinguir, con el fin de que no les pongan trabas a sus investigaciones. Justamente, para evitar esto, algunos alteran sus modelos para que no puedan originar un organismo. Por ejemplo, inactivando los genes comprometidos con la génesis del corazón y del cerebro. Otros consideran que si logran un modelo que llegue a la gastrulación sin formar la línea primitiva el problema ético disminuye.
Hay un modelo que ha suscitado cierto optimismo tanto por su parecido con el embrión como por sus aplicaciones clínicas. Fue Mo Ebrahimkhani, un bioingeniero de células madre de la Universidad de Pittsburgh, Pensilvania, el que con su equipo advirtió minúsculas islas de sangre en sus modelos 3D. Al analizarlas, comprobaron que contenían progenitoras de células sanguíneas, células productoras de plaquetas, células con hemoglobina y macrófagos (células inmunes). Este investigador considera que, a partir de ellas se podría producir células madre sanguíneas para trasplantes.
Algunos grupos de investigación se han concentrado en la organogénesis que ocurre a las tres semanas de existencia de un embrión. Para reducir la posibilidad de limitaciones de origen ético, han elaborado modelos que se equiparen solamente a alguna parte del embrión. Por ejemplo, hay un modelo que presenta el desarrollo de unos segmentos llamados somitas, que dan origen a las vértebras. Otro, forma un modelo del tubo neural, que da origen al sistema nervioso central. Sin embargo, también estos modelos presentan inconvenientes éticos por incluir células nerviosas.
Ahora los investigadores se plantean situar los modelos embrionarios en un entorno similar al endometrio uterino y analizar cómo se relacionan. Ya se ha comprobado que, al colocar los blastoides sobre las células que revisten el útero, penetran y se fusionan bien.
Liu Zhen, un biólogo del desarrollo del Instituto de Neurociencia de la Academia China de Ciencias en Shanghái, ha conseguido en 2023 desarrollar blastoides de mono hasta alcanzar la fase de organogénesis. Liu trasladó blastoides a 8 monos: en tres de ellos se constató un incremento hormonal típico del comienzo de un embarazo y se crearon sacos de gestación, pero no fueron adelante. Algo similar sucede en otras especies. La normativa actual no prohíbe este tipo de experimentos, pero a Hyun le inquieta que, de producirse un nacimiento de un ser vivo a partir de estos modelos en animales, la investigación en modelos humanos sufrirá un retroceso, pues asegura que es lógico trasladar mentalmente al ser humano lo realizado en un mono. Y comenta: «En realidad, no es necesario realizar el experimento con humanos para tener una preocupación bastante importante».
La pregunta clave entonces es: ¿Cuándo nos encontramos ante un verdadero embrión? Actualmente, la mayor parte de los científicos considera que los modelos embrionarios actuales son muy distintos a un embrión auténtico. Entonces, el reto consiste en establecer «cuándo un modelo de embrión se consideraría equivalente a un embrión», dice Amander Clark, biólogo de desarrollo y de células madre de la Universidad de California en Los Ángeles.
Como las normas éticas actuales prohíben la implantación de un modelo embrionario en un útero humano, los investigadores buscan otras alternativas para conocer si son capaces de originar un organismo vivo. El estudio del perfil de ARN celular es uno de los instrumentos utilizados, pero esto deja de lado algo tan importante en el embrión como la posición de las células. Otros comentan que conviene conocer bien la bondad de los modelos para saber su verdadera utilidad. «Es realmente crucial que no perdamos el tiempo con modelos malos», dice Fredrik Lanner, biólogo de células madre y desarrollo del Instituto Karolinska de Estocolmo.
Una de las cuestiones descubiertas con estos trabajos ha sido la plasticidad celular que permite cambios inéditos, así como su potencial organizativo. También se han conocido otras novedades como la “hibernación” de embriones que se han originado en invierno y retrasan su desarrollo hasta la siguiente primavera.
“En el pasado ha habido muchos debates, discusiones, sobre todo dramas”, en la línea de “mi modelo es mejor que el tuyo”, dice Wu. Pero considera que, aunque imperfectos, todos los modelos son útiles.
Después de repasar el avance en este campo de los modelos embrionarios humanos, conviene plantear una mirada bioética que nos ayude a clarificar el camino que deberíamos seguir. En primer lugar, habría que conocer a partir de qué construimos esos modelos. Si es a partir de células madre embrionarias estaríamos causando la muerte de un embrión humano y eso no sería correcto. Si es a partir de células madre pluripotentes inducidas, reprogramando células adultas, no habría mayor objeción, pero deberíamos conocer qué es lo que estamos desarrollando porque, en el momento en que nos encontremos con que se ha producido un embrión humano, éste merecerá todo nuestro respeto, de acuerdo con la dignidad que ostenta el ser humano, la persona.
Como aparece a lo largo del artículo, los científicos están tratando de hacer equilibrios imposibles: conocer el desarrollo embrionario sin manipular el embrión, pero fabricando algo que cada vez se identifica más con el embrión humano, a tal punto que puede ser indistinguible de él. Aquí se manifiesta la contradicción de unos trabajos que pretenden respetar la ética cuando al mismo tiempo aprueban el uso de embriones humanos sobrantes de las clínicas de fertilización asistida. Ciertamente, es posible que a partir de sus investigaciones puedan obtenerse grandes beneficios para la humanidad, como el conocimiento de la fertilidad, la invención de nuevos medicamentos o el desarrollo embrionario, aunque hasta el momento desconocemos el valor social de estos últimos experimentos. Pero, aunque se lograran avances importantes, no es acorde con la ética justificar los medios por el fin.
